IgGMedCompAct - Bestimmungsfaktoren IgG-vermittelter Komplementaktivierung

Antikörper (Immunoglobuline; IgG) sind mitunter die wichtigsten Moleküle unseres Immunsystems bei der Bekämpfung von Krankheitserregern und entarteten Körperzellen. Diese Y-förmigen Proteine können mit Hilfe ihrer zwei „Ärmchen“, den so genannten Fab-Regionen, spezifische Strukturen auf der Oberfläche von Viren, Bakterien und Tumorzellen erkennen und sich fest an diese binden. Der dadurch von der Oberfläche der markierten Zielzelle abstehende Stamm des Y-förmigen Antikörpers, die s.g. Fc-Region wird dann von weiteren Molekülen des Immunsystems erkannt, was im Idealfall die Durchlöcherung der Zellmembran und damit die Zerstörung der Zielzelle im Rahmen des klassischen Komplementpfades nach sich zieht.
In unserem Blut gibt es vier unterschiedliche IgG-Antikörper Subklassen (IgG1 – IgG4) welche sich strukturell hauptsächlich durch die Länge und Flexibilität der so genannten ‚Hinge‘ Region (Gelenk das die Fab und Fc Regionen im Zentrum des Y miteinander verbindet) unterscheiden. Im Zuge des vorliegenden Projektes werden wir untersuchen, wie genau diese unterschiedlichen IgG Subklassen die Zerstörung der Zielzelle einleiten. Von speziellem Interesse ist für uns dabei ob ein vor kurzem neu entdeckter Mechanismus welcher es IgG1 Antikörpern ermöglicht, sich unter gewissen Umständen bei der Bindung an eine Zielzelle in Antikörper-Hexamere (d.h. schneeflockenartige Strukturen aus je sechs Y-förmigen Antikörpern) anzuordnen, auch für die anderen Antikörper Sublassen (IgG2, IgG3 und IgG4) existiert. Für IgG1 stellt dies einen entscheidenden Schritt zur Aktivierung des klassischen Komplementpfades und damit der Zerstörung der Zielzelle dar und wir werden untersuchen ob dies auch für die anderen Subklassen zutrifft. Zudem werden wir weitere potentielle Einflüsse auf die erfolgreiche Aktivierung des Komplementsystems, wie die Bindungsstärke zwischen Antikörper und Zielzelle oder Unterschiede in der Antikörper Glykosylierung (der Art der angehängten Zuckermoleküle) genauer unter die Lupe nehmen.
In unserem Fall ist diese Lupe eine Kombination aus mehrerer High-End Mikroskopie Techniken (Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie, Einzelmolekül Fluoreszenzmikroskopie) sowie Techniken zur Quantifizierung der Wechselwirkungen zwischen Antikörper, Zellmembranen und Komplement-Proteinen (Einzelmolekül Kraftspektroskopie und Quarz-Kristall Mikrowaage), welche es uns gemeinsam erlauben werden diese Prozesse strukturell, sowie dynamisch – also zeitaufgelöst - zu entschlüsseln.
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